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指導(dǎo)原則編號(hào)：
已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）
二OO八年一月
目 錄
一、概述……………………………………………………………… 2
二、已上市化學(xué)藥品變更研究工作的基本原則…………………… 3
三、變更原料藥生產(chǎn)工藝…………………………………………… 7
四、變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料……………………15
五、變更藥品制劑的生產(chǎn)工藝………………………………………24
六、變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格………………………………………31
七、變更藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)………………………………………………37
八、變更藥品有效期和／或貯藏條件………………………………41
九、變更藥品的包裝材料和容器……………………………………44
十、改變進(jìn)口藥品制劑的產(chǎn)地………………………………………50
十一、變更進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地以及單獨(dú)改變
進(jìn)口的原料藥的產(chǎn)地…………………………………………54
十二、變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地………………………58
附錄一、藥物溶出/釋放比較研究基本方法…………………… 63
附錄二、免除人體生物等效性研究的一般考慮…………………72
附錄三、屬于治療窗窄的部分藥物目錄…………………………75
參考文獻(xiàn)………………………………………………………………77
名詞解釋………………………………………………………………80
著者 ………………………………………………………………… 81
一、概述
本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展已上市化學(xué)藥品的變更研究。變更是指對(duì)已獲準(zhǔn)上市化學(xué)藥品在生產(chǎn)、質(zhì)控、使用條件等諸多方面提出的涉及來(lái)源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。變更研究是針對(duì)擬進(jìn)行的變化所開(kāi)展的研究驗(yàn)證工作。
目前本指導(dǎo)原則涵蓋的變更及變更研究包括以下項(xiàng)目：原料藥生產(chǎn)工藝變更、藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料和制備工藝變更、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更、規(guī)格變更、有效期和貯藏條件變更、藥品的包裝材料和容器變更、進(jìn)口藥品產(chǎn)地變更、進(jìn)口原料藥產(chǎn)地和進(jìn)口藥品所用原料藥產(chǎn)地變更、變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地等研究。
本指導(dǎo)原則僅從技術(shù)角度闡述對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行的相關(guān)研究驗(yàn)證工作。藥品生產(chǎn)企業(yè)需按照本指導(dǎo)原則的相關(guān)技術(shù)要求，開(kāi)展變更研究驗(yàn)證工作，在完成相關(guān)工作后，應(yīng)根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》中的有關(guān)要求，向各級(jí)食品藥品監(jiān)管部門提出補(bǔ)充申請(qǐng)。
為便于把握變更可能對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的影響，本指導(dǎo)原則對(duì)所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變更，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響；II類變更屬于中度變更，需要通過(guò)相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響；III類變更屬于較大變更，需要通過(guò)系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。變更類別劃分考慮了目前藥品注冊(cè)管理對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)的有關(guān)規(guī)定，并參考了國(guó)外的有關(guān)技術(shù)要求，目的是為了幫助藥品生產(chǎn)企業(yè)有針對(duì)性地開(kāi)展變更研究，并將研究結(jié)果總結(jié)成相應(yīng)的資料，向管理部門提出相應(yīng)的補(bǔ)充申請(qǐng)。
本指導(dǎo)原則所指變更是針對(duì)已上市化學(xué)藥品提出的。因此，變更及變更研究工作應(yīng)以既往藥品注冊(cè)階段以及實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)。注冊(cè)階段的研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過(guò)程中積累的數(shù)據(jù)越充分，對(duì)上市后的變更研究越有幫助。
本指導(dǎo)原則中提及的各項(xiàng)研究工作的具體要求可參見(jiàn)已頒布的相關(guān)化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則，或其他相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。如果通過(guò)其他科學(xué)的研究工作所得到的結(jié)論亦能證明變更對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生負(fù)面影響，在提供充分依據(jù)的基礎(chǔ)上，可以不必完全按照本指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行變更研究。
二、已上市化學(xué)藥品變更研究工作的基本原則
本指導(dǎo)原則所指變更均為產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后，針對(duì)其產(chǎn)品所進(jìn)行的變更研究。研究工作一般遵循以下原則：
（一）藥品生產(chǎn)企業(yè)是變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的主體
藥品生產(chǎn)企業(yè)基于生產(chǎn)等方面的需要提出變更申請(qǐng)并開(kāi)展相應(yīng)的研究工作。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)其產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著全面和準(zhǔn)確的了解，當(dāng)考慮對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行變更時(shí)，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)清楚變更的原因、變更的程度及對(duì)產(chǎn)品的影響。因此，變更研究工作的主體是藥品生產(chǎn)企業(yè)。
藥品生產(chǎn)企業(yè)在對(duì)變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)等方面進(jìn)行全面研究的基礎(chǔ)上，還需注意對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析，評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的影響，即變更前后產(chǎn)品質(zhì)量是否等同，臨床療效是否等效。需特別注意加強(qiáng)對(duì)研究結(jié)果的自我評(píng)估。
（二）全面、綜合評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響
藥品研制和生產(chǎn)各環(huán)節(jié)是緊密關(guān)聯(lián)的，生產(chǎn)工藝、處方中已有藥用要求的輔料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等某一方面變更可能對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來(lái)全面的影響。當(dāng)體外研究結(jié)果尚無(wú)法準(zhǔn)確判定變更對(duì)產(chǎn)品的影響時(shí)，需進(jìn)一步深入研究、綜合評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。這也是變更研究工作的出發(fā)點(diǎn)。
研究工作一般應(yīng)從以下方面考慮：
1、評(píng)估變更對(duì)藥品的影響
產(chǎn)品發(fā)生變更后，需通過(guò)一定的研究工作考察和評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，包括對(duì)產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性、或/及穩(wěn)定性方面任何改變進(jìn)行的評(píng)估。研究工作宜根據(jù)變更的具體情況和變更的類別、原料藥及/或制劑的性質(zhì)，及變更對(duì)產(chǎn)品影響程度等綜合考慮確定。例如，對(duì)于變更前后產(chǎn)品雜質(zhì)變化的考察，宜首先選擇或建立合理的色譜方法，對(duì)變更前后雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類和雜質(zhì)量）進(jìn)行比較性分析。如果變更后產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)水平超出原有的限度時(shí)則需根據(jù)已發(fā)布的《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》附件1 或2 來(lái)判斷該雜質(zhì)的含量是否合理，如不合理，則應(yīng)參照決策樹(shù)來(lái)考慮下一步的研究工作，包括需要考慮進(jìn)行相應(yīng)的毒理學(xué)研究工作。除本指導(dǎo)原則中各類變更項(xiàng)下建議進(jìn)行的研究工作外，還需結(jié)合變更的特點(diǎn)及具體變更情況，選擇其他重要項(xiàng)目進(jìn)行研究。如片劑某些生產(chǎn)工藝變更，除進(jìn)行溶出/釋放行為比較外，還需要考察其他重要的物理參數(shù)是否發(fā)生改變。
2、評(píng)估變更前后產(chǎn)品的等同性或等效性
嚴(yán)格意義上講，變更前后產(chǎn)品并不必須保持完全一致，但需保持等同、等效，即產(chǎn)品質(zhì)量等同，臨床等效。
在對(duì)上述產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性和/或穩(wěn)定性方面進(jìn)行研究驗(yàn)證工作的基礎(chǔ)上，應(yīng)進(jìn)行全面的分析，評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。一般可通過(guò)對(duì)變更前后考察結(jié)果進(jìn)行比較和分析，來(lái)判定變更前后結(jié)果是否是等同的。這些比較研究既包括溶出度、釋放度等項(xiàng)目的比較，也包括對(duì)藥品穩(wěn)定性等某一方面性質(zhì)的全面比較分析。
某些情況下，產(chǎn)品變更前后并不能保持等同或等效，即變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生一定影響。如果仍希望實(shí)施這種變更，則需要通過(guò)藥學(xué)、生物學(xué)等系列研究工作，證明實(shí)施這種變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)產(chǎn)生負(fù)面影響。例如，研究發(fā)現(xiàn)某生產(chǎn)工藝變更引發(fā)新的降解產(chǎn)物，但進(jìn)一步研究結(jié)果證實(shí)，該降解產(chǎn)物并不會(huì)引發(fā)安全性方面的擔(dān)憂，這種變更仍可以實(shí)施。
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